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    1. FDA 2019年《群體藥物代謝動力學行業指南》草案翻譯

      2019-11-27 14:55:36 來源:源資信息科技(上海)有限公司

      譯者注:本文是對美國FDA于2019年7月發布的《Population Pharmacokinetics

      Guidance for Industry》指南草案的中文翻譯,采用機翻與人工翻譯/校正相結合的模式,將機翻常見的錯誤詞匯(如:Population、Pharmacometrics、label、Sponsor、protocol、compartment、dropout等詞匯)予以了糾正,并整理了排版格式,以便于讀者閱讀;翻譯的目的,是為了讓更多更廣泛的科研工作者可以了解“定量藥理學”這門學科,促進發展。


      群體藥物代謝動力學行業指南



      指南草案

      本指南文件僅供評論之用。

      有關該草案文件的意見和建議,可在聯邦登記簿公布該指南草案可用性的通知的后60天內提交。將電子評論提交至https://www.regulations.gov 。將書面評論提交給食品和藥物管理局的Docket Management部門(HFA-305), 5630 Fishers Lane, rm. 1061, Rockville, MD 20852。所有評論都應標明在聯邦公報中公布的可用性通知中列出的案卷號。


      有關本文件草案的問題,請通過ocod@fda.hhs.gov聯系CDER_OCP_GPT@fda.hhs.gov 或(CBER)“傳播、外聯和發展”辦公室。




      美國衛生與公眾服務部 (U.S. Department of Health and Human Services)

      食品藥品管理局 Food and Drug Administration

      藥物評估和研究中心(CDER) Center for Drug Evaluation and Research

      生物制品評估和研究中心(CBER) Center for Biologics Evaluation and Research


      2019年7月

      臨床藥理學




      群體藥物代謝動力學行業指南


      其他副本可從以下網址獲得:

      藥物評估和研究藥物信息中心通信辦公室(Office of Communications, Division of Drug Information)

      食品和藥物管理局(Center for Drug Evaluation and Research)

      10001新罕布什爾州大道,Hillandale大廈,4樓,

      Silver Spring, MD 20993-0002

      電話:855-543-3784或301-796-3400

      傳真:301-431-6353

      電子郵件:druginfo@fda.hhs.gov

      https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm


      “傳播、外聯和發展”辦公室

      Office of Communications, Outreach and Development

      生物制品評估和研究中心(CBER)

      Center for Biologics Evaluation and Research

      食品和藥物管理局

      Food and Drug Administration

      10903 New Hampshire Ave., Bldg. 71, Room 3208 Silver Spring, MD 20993-0002

      電話:800-835-4709或240-402-8010

      電子郵件:ocod@fda.hhs.gov

      https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/default.htm


      美國衛生與公眾服務部 (U.S. Department of Health and Human Services)

      食品藥品管理局 Food and Drug Administration

      藥物評估和研究中心(CDER) Center for Drug Evaluation and Research

      生物制品評估和研究中心(CBER) Center for Biologics Evaluation and Research


      2019年7月

      臨床藥理學




      目錄

      Ⅰ.引言

      Ⅱ.背景

      Ⅲ.群體PK分析的應用

      ? A.群體PK分析在藥物開發中的應用

      ? ? ?1.選擇在臨床試驗中進行測試的劑量方案

      ? ? ?2.推導樣本量和抽樣方案要求,以促進協變量效應的可靠估計

      ? ? ?3.推導暴露指標進行暴露 - 反應分析

      ? ? ?4.兒科研究設計

      ? B.群體PK分析在藥物使用中的應用

      ? ? ?1.特定群體

      ? ? ?2.藥物-藥物相互作用

      Ⅳ.用于群體PK分析的數據

      ? A.研究對象和協變量

      ? B.PK采樣方案

      Ⅴ.數據分析

      ? A.數據初步審查

      ? B.模型開發

      ? C.模型驗證

      ? ? ?1.模型驗證的常用方法

      ? D.基于群體PK模型的模擬

      ? ? ?1.基于固定效應估計的模擬

      ? ? ?2.基于固定效應估計不確定性的仿真

      ? ? ?3.基于受試者間變異性估計的模擬

      Ⅵ.基于群體PK分析結果的藥品說明書

      Ⅶ.群體PK研究報告

      ? A.群體PK報告的格式和內容

      ? B.向機構提交電子文件

      Ⅷ.專業術語詞匯表

      Ⅸ.參考文獻


      群體藥物代謝動力學行業指南


      該指南草案最終定稿后,將代表美國食品藥品管理局(FDA或FDA)對該主題的當前想法。它不為任何人建立任何權利,也不對FDA或公眾具有約束力。如果滿足適用法規和規定的要求,您可以使用替代方法。要討論替代方法,請聯系標題頁上列出的負責本指南的FDA工作人員。


      Ⅰ. 引言

      本指南旨在幫助新藥申請(NDAs)和生物制劑許可申請(BLA)的申辦方應用群體藥代動力學(群體PK)分析。群體PK分析經常用于指導藥物2的開發并提供關于個體化治療的建議(例如,通過定制的劑量)(Marshall等人2015; Lee等人2011; Bhattaram等人2005)。在上市申請提交中,對群體PK數據充足的收集和分析,減輕了對上市后需求(PMR)或上市后承諾(PMC)的需要。

      該指南包括群體PK分析的常見應用,為藥物開發和藥物使用提供信息。該應用列表并不是全面的,而是提供說明性示例。該指南還包括FDA目前對支持監管決策所需的數據和模型要求的思考,和對申辦方基于群體PK分析的藥物說明書的建議,以及對提交給監管機構的群體PK報告的格式和內容的一般期望。

      一般而言,FDA的指導文件不構成法律上可執行的責任。相反,指南描述了監管機構目前對某一主題的看法,應僅視為建議,除非引用了具體的法規或法定要求。在機構指南中使用“應該”一詞意味著建議或推薦某些內容,但不是必需的。

      注釋

      1.本指南由美國食品藥品管理局藥物評價中心(CDER)和研究中心的臨床藥理學辦公室和生物制品評估與研究中心(CBER)編寫。

      2.就本指南而言,對藥物,藥物和生物制品的引用包括根據“聯邦食品,藥品和化妝品法案”(FD&C法案或法案)第505條(21 USC 355)批準的藥物和根據351的作為藥品的公共衛生服務法(PHSA)(42 USC 262)。


      Ⅱ. 背景?

      群體PK分析是一種成熟的定量方法,可以量化和解釋個體間藥物濃度的變化(Sheiner,Rosenberg和Marathe,1977; Grasela Jr和Sheiner,1991)。遵循相同給藥方案的個體之間的藥物濃度可以顯著不同。變異性可歸因于內在的患者因素,例如肝臟或腎臟損傷的存在和程度或遺傳多態性的存在,或外源性患者因素,例如食物消耗或可能與施用的藥物相互作用的伴隨藥物。在某些情況下,內在或外在因素導致藥物濃度具有臨床意義上相關的改變,這需要臨床管理策略,例如劑量或給藥方案的變化。

      在獨立的臨床藥理學研究中經常會研究常見的影響藥物暴露的內在和外在因素。3 獨立研究得到很好的控制,可以對這些相互作用進行有力的評估。然而,獨立研究通常旨在關注具有最大潛在影響藥物暴露的內在和外在因素,使許多可能的相互作用未被研究。群體PK分析通常包括直接從患者收集的數據,允許評估在健康志愿者中未另外評估的多種內在和外在因素。此外,包含在群體PK分析中的相對大量的患者,可以提高影響藥物暴露的因素的估計效果的精確度,并確認哪些因素不會改變藥物暴露。

      注釋3,見IX。針對獨立臨床藥理學研究的行業特定FDA指南的參考文獻。

      群體PK分析整合了一系列劑量的所有相關PK信息,以確定可能影響藥物暴露的因素。此類信息可來自單劑量或穩態后,密集的PK采樣或稀釋的PK采樣,以及健康個體或患者群體的研究。反過來,這些分析可以為這些場景提供信息:為特定亞群的定制給藥策略,規劃后續研究或藥品說明書撰寫。


      Ⅲ.? 群體PK分析的應用?

      鼓勵申辦方在與監管機構的適當里程碑會議上,尋求關于使用群體PK分析進行藥物開發決策或回答監管問題建議。申辦方應聯系臨床藥理學辦公室,討論群體PK分析的新方法和應用,以便為藥物開發和使用提供信息。

      對特定群體進行PK分析以支持預期目標的信心增加如下:

      • 了解藥物的PK特性

      • 研究方案或數據分析計劃中的預先指定的問題將通過群體PK分析來解決

      • 足夠數量和質量的PK數據,代表指定的群體和相關的感興趣的子群體

      • 良好的模型性能(即,模型應該以可接受的偏差和精度描述數據)并且對于預期目的是有效的


      A. 群體PK分析在藥物開發中的應用

      1.選擇在臨床試驗中進行測試的劑量方案

      群體PK分析可以識別顯著影響PK變異性的協變量,并通知給藥方案在臨床試驗中進行測試,以幫助最小化患者的治療反應的變異性。例如,觀察到的體重和藥物暴露之間的強關系可以為基于體重的給藥方案提供支持(例如,基于體重切點(body weight cutpoints)的mg / kg給藥或分類給藥)。此類分析應結合對藥物暴露與藥物作用(例如,通過使用藥效學生物標記物或臨床終點),靶標參與(例如,受體占據)或藥物毒性之間的關系的充分理解,以通知并進一步改進劑量。

      群體PK模型還可用于模擬在先前臨床研究中未直接研究的劑量或給藥方案后預期發生的藥物暴露(關于模擬策略的討論,參見VD部分)。例如,群體PK分析可用于預測由于包含負荷劑量,改變劑量或改變給藥方案的給藥頻率而導致的PK變化,以用于藥物開發計劃中的后續試驗。在極少數情況下并且在適當合理的情況下,此類分析與暴露 - 反應數據一起用于批準尚未在臨床試驗中直接評估的給藥方案(Kimko和Peck,2010)。建議申辦方為此類申請尋求機構的意見。

      2.推導樣本量和抽樣方案要求,以促進協變量效應的可靠估計

      使用群體PK模型進行的模擬可以幫助確定在給定定義的協變量效應大小的情況下獲得足夠的統計效力來檢測顯著的協變量所需的亞群中的患者數量(例如,接受需要包括的伴隨藥物的患者的數量)檢測顯著的藥物 - 藥物相互作用的分析;見第III.B.2節)。模擬和優化設計方法可以最大化這種分析的效用。例如,可以優化研究樣本大小和PK采樣時間表,以便可以以確定的精確度估計PK參數(有關各種采樣時間表的討論,請參見第IV.B部分)。

      3.推導暴露指標進行暴露 - 反應分析

      2003年FDA題為“ 暴露 - 反應關系 - 研究設計,數據分析和監管應用”的行業指南概述了新藥暴露 - 反應(ER)關系的重要性和應用。4 群體PK分析可用于推導可用于進行連續ER分析的患者PK暴露指標。

      備注4,我們會定期更新指南。有關指南的最新版本,請訪問FDA指導網頁:https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/default.htm。

      推導的暴露度量(例如,曲線下面積(AUC),最小藥物濃度(C min ))可以用作穩態患者的平均藥物暴露的量度。暴露指標的推導應考慮到:(1)劑量中斷或修改; (2)藥物的藥代動力學隨時間,疾病狀態或疾病嚴重程度的變化。

      群體PK模型可以預測特定時間點的個體患者暴露,而不管采樣時間的擴散(例如,可以預測所有受試者的谷濃度)。

      當PK數據在少數受試者中缺失時,群體PK模型可以基于受試者的個體協變量(例如,體重,遺傳多態性,性別)預測最可能的濃度 - 時間曲線。假設殘余誤差和受試者之間的變異性較低,并且觀察到的協變量對藥物PK性質的影響很大,這種預測是有用的(參見VD部分)。

      基于經驗貝葉斯估計(EBE)生成個體PK患者暴露度量。當個體數據稀疏或無信息且參數收縮率很高(即通常大于20%至30%)時,EBE被認為不太可靠(Savic和Karlsson 2009)。除參數收縮外,個體PK患者暴露指標的可靠性取決于收集的PK數據的性質和模型假設的有效性(例如,時間不變的藥代動力學,模型結構,劑量比例藥代動力學)。有關模型驗證的討論,請參閱VC部分;有關用于群體PK分析的數據充分性的討論,請參見第IV部分。

      4.兒科研究設計

      2014年FDA工業指南草案中概述了使用建模和模擬來為研究設計提供信息并優化兒科患者的劑量選擇,該指南題為“ 藥物和生物制品兒科研究的一般臨床藥理學考慮因素”。5 文獻中提出了兒科研究的其他樣本量考慮因素(Wang等,2012)。群體PK分析在兒童中尤其適用,因為與傳統PK分析相關的豐富采樣相比,它允許使用不頻繁(即稀疏)的采樣,從而最小化采樣的血液總量。由于從兒科患者獲得的血液樣本數量有限,通常預計兒科研究中的取樣窗口比成人研究中的取樣窗口更寬。

      備注5,最終,本指南將代表FDA目前對該主題的看法。

      選擇用于兒科研究的給藥方案可以通過使用利用成人PK數據開發的群體PK模型進行模擬并且結合:(1)異速生長的原理; (2)可影響藥物藥代動力學(個體發育)的發育變化的知識; (3)兒科制劑的生物利用度數據(Holford,Heo和Anderson 2013; Barbour,Fossler和Barrett,2014; Zhang等,2015; Mahmood,2014)。

      包括群體PK模型中對不同年齡,特別是2歲以下兒童患者生理成熟的最新理解,可進一步提高識別適當兒科劑量的能力。應該注意的是,劑量選擇還需要了解成人和兒科的疾病相似性和ER關系(參見2014年FDA工業指南草案,題為“ 藥物和生物制品兒科研究的一般臨床藥理學考慮因素” 6)。

      備注6,最終,本指本指南將代表FDA目前對該主題的看法。


      B.群體PK分析在藥物使用中的應用

      使用來自晚期臨床試驗的數據的群體PK分析以及獨立臨床藥理學研究的結果可用于支持藥物說明書中的吸收,分布,代謝和排泄(ADME)信息。在某些情況下,使用非房室模型分析(NCA)方法的傳統PK數據分析是不夠的。例如,這樣的研究設計可能是非常困難,為具有長半衰期的藥物設計研究,以允許的由AUC 0-t(從零到一個確定的時間點的濃度-時間曲線下面積)外推,估計得的AUC外推面積小于AUCinf(以小于從零時刻至無窮大時刻的濃度-時間曲線下面積)面積的20%。應使用群體PK方法分析此類研究(Svensson等,2016)。

      此外,常規使用群體PK分析以及來自獨立研究,巢式研究或其他來源的相關信息來評估協變量對藥物及其相關代謝物的PK參數的影響以支持給藥建議。由于協變量對藥物暴露的影響,需要進行劑量調整,這應該在已知的ER關系的有效性和安全性的背景下進行解釋。ER關系應用于確定劑量調整與臨床無關的濃度邊界(即,這些邊界內的協變量效應可能無法保證劑量改變;但是,這些邊界外的協變量效應可能需要劑量調整以優化益處 - 藥物的風險特征)。

      1.特定群體

      可以將來自群體PK分析的結果納入藥物產品說明書中以描述一般患者群體或特定群體中的PK特性?;谌后wPK分析的結果,對特定群體進行額外的標注說明,通常包括描述協變量效應大小的語言(language),評估具有臨床意義上相關的改變,并且可以包括關于劑量調整的需要或缺乏的建議(參見第六節了解更多信息)。協變量分析是否支持在說明書使用額外的語句說明取決于多種因素,包括分析中包含協變量的受試者數量,下面列出了這些情況的一些示例:

      - 某些藥物(例如,劇毒劑)在單獨的腎臟或肝臟損傷,沒有感興趣的醫學病癥的患者中,進行研究可能與不符合道德標準。在這種情況下,在具有內在因素的臨床試驗中充分代表患者,以及足夠的PK取樣以可靠地表征內在因素效應,可以允許使用群體PK分析來為這些患者提供藥品說明書。

      -?在特定群體(例如,患有不同程度腎損傷的患者)可以安全地納入晚期臨床試驗的情況下,群體PK分析可用于表征藥物的暴露及其與反應的關系,并在該群體中得出劑量推薦。

      -?傳統上,在獨立的臨床藥理學研究中沒有研究一些確定的特定群體,因為缺乏對藥物藥代動力學有很大影響的先驗假設。相反,通常在沒有獨立試驗的情況下研究諸如性別,年齡,體重或種族對研究藥物的藥代動力學的影響等因素??梢韵胂?,群體PK分析可用于描述這些亞組中藥物的藥代動力學。

      -?從兒科和成人數據建立的群體PK模型的模擬可用于比較藥物在兒科患者和成人中的暴露,以得出推薦的兒科劑量用于標記。

      2.藥物-藥物相互作用

      可以使用群體PK分析來評估臨床DDI(例如,作為階段3研究的一部分的嵌套研究(nested studies))。嵌套DDI研究的一般設計考慮因素可在2017年FDA工業指南草案中找到,該指南題為“臨床藥物相互作用研究-研究設計,數據分析,劑量影響和藥品說明書建議”。7 使用群體PK方法來表征藥物的DDI潛力并非沒有限制,并且在其他地方已經描述了使用群體PK分析來評估DDI的方法學考慮(Bonate等人2016; Wang等人2017)。使用群體PK方法評估DDI的具體考慮因素包括:

      -?DDI應該針對單個化合物進行表征,而不是針對治療類藥物(therapeutic classes of drugs),盡管例外情況是可能的(例如,如果相互作用機制是pH依賴性的,可以合并多個質子泵抑制劑)。

      -?如果肇事者(perpetrators,犯罪藥?)屬于監管機構確定的同一類標志性的(Index)抑制劑/誘導劑(即弱,中等或強),則可以匯集多個肇事者(perpetrators,犯罪藥?)以形成一個協變量類別。匯總的肇事者(perpetrators,犯罪藥?)應該具有相同的相互作用機制,對其各自的代謝酶具有相似的特異性。

      -?研究中應包括足夠數量的伴隨藥物治療的受試者。PK采樣時間表應適當地表征感興趣的PK參數。模擬可以確定在給定研究設計中檢測限定量值的相互作用所需的受試者數量。

      -?應對PK模型的所有生理上可信的結構元素(例如,清除率(CL / F),相對生物利用度(Frel),吸收速率等)進行相互作用。


      Ⅳ.用于群體PK分析的數據

      鼓勵申辦方使用所有可用數據來支持群體PK模型。申辦方應證明省略(omissins)某些研究,某些個體或某些時間點的數據是合理的,并在數據分析計劃或研究方案中預先指明了這些省略(omissins)。申辦方應在其報告中證明數據足以進行分析。例如,申辦方可以進行基于模型的效力(Power,把握度)分析,表明給定的研究設計具有足夠的效力(Power,把握度)來檢測擬議的群體PK模型下的臨床有意義的協變量關系(參見第III.B.2節)。


      A.研究對象和協變量

      確定數據是否足以解決預期的研究問題是任何群體PK分析中至關重要的一步(參見V.C部分)。數據集應包括足夠數量的受試者,在信息性的時間點具有足夠數量的PK樣本。如果協變量分布較窄(對于連續協變量)或者該類別中的受試者數量不足(對于分類協變量),則不能聲稱協變量對藥物暴露有影響或沒有影響。許多連續協變量已經建立了定義類別級別的截止值。如果針對這些類別提出劑量推薦,則連續協變量的范圍應優選地跨越整個類別而不僅僅是上端或下端。


      B.PK采樣方案

      模型導出的PK參數的精確度和偏差取決于多個因素,包括受試者數量,每個受試者的樣本數量和采樣時間表。隨著每個受試者的樣品數量減少,PK樣品的采樣點時機的掌握的重要性增加。例如,如果分析的目的是匹配跨群體或劑型的Cmax觀察,則應在吸收階段收集足夠數量的PK樣品。鼓勵申辦方前瞻性地規劃PK采樣計劃,以便群體PK模型獲得最大的信息。

      用于群體PK模型的優化設計的方法和可用軟件在文獻中的多個評論中被涵蓋(Dodds,Hooker和Vicini 2005; Nyberg等人。2015年; Ogungbenro和Aarons 2007; Ogungbenro和Aarons 2008)。下面的列表顯示了一些采樣計劃示例。根據分析的目的,所列策略中的一個或組合可能就足夠了:

      患者被隨機分配取樣窗口,這些窗口是基于優質設計方法得出的。每個患者的樣本數量和采樣窗口的數量也是基于優質設計方法確定的。

      - 患者隨機提供兩個或更多樣本,當組合時,覆蓋整個給藥間隔。

      -?大多數患者在指定的時間點提供一個樣本,通常在下一次劑量之前。

      鼓勵申辦方收集所有患者的PK數據。但是,每個患者的取樣程度和取樣患者的百分比最終應取決于數據的預期用途。例如,如果Cmax將用于后續的ER分析,那么應該在最大濃度(Tmax)的時間周圍進行充分的采樣(見第III.A.3節)。在任何情況下,重要的是要驗證PK數據丟失的患者與其他患者沒有差異。例如,缺乏PK數據的患者不應該是因為缺乏效果或不良事件而導致具有更高的脫落率。如果估計場合間(between-occasion)的變異性,則需要在不止一次的情況下每個人多個樣本。忽略大的時間間差異可能會導致群體參數估計偏差(Karlsson和Sheiner 1993)。


      Ⅴ. 數據分析

      本文檔的這個章節提供了群體PK分析方法學方面的一些指導原則。其他人已經描述了進一步的方法學考慮和良好實踐,包括此處未涉及的主題(Ette和Williams 2007; Bonate和Steimer 2013; Mold和Upton 2013; Byon等人2013; Tatarinova等人2013; Lunn等人。2002; Schmidt和Radivojevic 2014)。


      A.數據初步審查

      所有群體分析應首先檢查觀察到的數據。數據的初步檢查使用圖形和統計技術分離并揭示群體數據集中的模式和特征,并且可以提供強有力的診斷工具來確認假設,或者當不滿足假設時,提出糾正措施(Tukey 1977; Ette和Ludden 1995) )。例如,高度相關的協變量之間的相關性可能無法提供有關群體的獨特信息。這種情況通常是例如由Cockcroft-Gault方程計算的體重和肌酐清除率的情況。應在群體PK分析報告中簡要描述數據的相關初步檢查。


      B.模型開發

      模型開發方法和優質實踐建議不斷發展。關于如何開發群體PK模型的具體建議超出了本指南的范圍。然而,為了促進對群體PK模型的監管審查,申辦方應明確描述其模型開發程序(有關群體PK報告的更多討論,請參見第VII節)。下面提供了對監管審查很重要的模型開發的某些方面:

      模型開發問題可以通過幾種有效的方法來解決,每種方法都有其自身的優點和缺點。例如,可以基于幾種方法或它們的可能組合(例如,逐步協變量分析,全協變量模型方法,Lasso)來進行協變量分析(W?hlby,Jonsson和Karlsson 2002; Gastonguay 2004; Ribbing等人2007)。在這種情況下,申辦方應證明為何使用特定方法。

      - 可以基于生物學,生理學或異速縮放原理的當前知識建立協變量-參數關系。

      -?關于缺失數據的問題,包括缺失協變量和低于量化限(LOQ)的數據,應采用適當的分析方法解決(Beal 2001; Bergstrand和Karlsson 2009; Johansson和Karlsson 2013; Keiser等2015)。申辦方應證明其在丟失數據和異常值方面的方法論方法,并提供敏感性分析。

      -?申辦方應區分異常(outlying)個體和異常數據點。在模型開發過程中,可以省略可疑異常值的各個數據點。但是,申辦方應通過將最終模型重新設置為完整數據集來研究異常值對最終參數估計的影響。一般不鼓勵移除可疑的異常(outlying)個體,除非異常的原因是違反方案或其他人為錯誤。申辦方應指定如何在分析中識別和處理異常值。應在數據分析計劃中預先指定將數據點聲明為異常值的原因。例如,在某些情況下,加權殘差大于5的數據點可被視為異常值。


      C.模型驗證

      模型驗證是任何群體PK分析的關鍵步驟,應該進行該步驟以檢查所開發的模型是否能夠充分表征觀察到的數據和生成可靠的建模和仿真結果,以滿足分析的需要。沒有一種模型驗證方法是通常足夠評估模型的所有組件的。通常需要幾種方法,以便每種方法的相對優勢和弱點可以相互補充。通常,模型需要以可接受的偏差水平和可接受的精確度來描述數據。適當的模型應該是生物學合理的,與當前知識一致,并具有數學上可識別的參數。

      模型驗證取決于分析的目標,并應遵循適合目的的方法。在某些情況下,模型可能僅用于一個目的,但不適用于另一個目的。例如,CL/F收縮率高的模型可能無助于推導出用于連續ER分析的單個藥物暴露水平(參見第III.A.3節)。然而,如果協變量建模方法對收縮不敏感,這種模型仍然可用于協變量分析。

      向監管機構提交的材料應包含對所用模型驗證方法的詳細說明,并說明為何選擇這些方法的原因(見第VII.A節)。

      1.模型驗證的常用方法

      進行全面模型驗證的程序不斷發展,監管機構歡迎這一領域的創新。在文獻中報道了幾種常用的模型驗證方法(Karlsson和Savic 2007; Byon等人2013)。其中一些方法將在下面的部分中討論。

      基礎的擬合優度(GOF)圖說明了模型描述觀測數據的程度。GOF圖還用于評估模型假設(例如隨機效應的正態性)并指導模型開發。盡管GOF圖可以顯示整體擬合是可接受的,但是通常需要對患者亞組中的模型進行額外評估。例如,如果該模型將用于預測兒科患者的藥物暴露,則應對所有年齡組進行模型驗證。對重要患者特征(例如,按年齡組或CYP多態性分層),研究設計(例如,劑量或制劑)或其他重要變量進行分層的GOF圖,通常比完整的數據集GOF圖,有足夠的表現(adequate performance)更據說服力。

      以下是一些被認為信息豐富的GOF圖表:

      - 因變量(DV)與個體預測(IPRED)

      -?DV與群體預測(PRED)

      -?絕對個體加權殘差(|IWRES|)與IPRED或時間(時間應評估:連續時間IVAR和劑量后的時間TAD。)

      -?條件加權殘差(CWRES)與PRED或時間

      -?IPRED,PRED和觀察與時間的代表性樣本(每個受試者一個圖)

      -?隨機效應的直方圖或分位數-分位數(QQ)圖

      -?隨機效應之間的相關性

      -?隨機效應與協變量(在包含協變量之前和之后比較時,該圖最具信息性。)

      個別參數,IPRED和IWRES,往往會在觀察較少的個體中朝著群體估計收縮。當收縮率很高(通常大于20-30%)時,依賴于EBE,IPRED或IWRES的診斷圖可能變得無法提供信息,隨機效應和協變量之間的相關性可能會變得模糊(Savic和Karlsson 2009)。此外,高收縮率可能會限制使用ER分析的個別事后估計值(見第III.A.3節)?;谀M的診斷圖不會以類似的方式受到收縮的影響,并且在收縮率高時可以為診斷目的提供更多信息。

      有幾種可用的基于仿真的診斷,包括但不限于視覺預測檢驗(VPC),預測校正的VPC(pcVPC)和數字預測檢查(NPC)(Bergstrand等人,2011)。

      GOF標準也可以通過一些數值度量來反映,例如參數精度的估計。參數精度的估計可以提供關于支持該參數的數據充足性的有價值信息。參數不確定性可以通過幾種方法估算,包括自舉過程(bootstrap procedures),對數似然性分析,或使用參數估計的漸近標準誤差。除參數不確定性外,重要的是將參數點估計值與先前的分析進行比較,并評估點估計值的生理合理性。評估模型的另一個有用的數值度量是條件值。條件數(最大和最小特征值的比率)超過1000表示觀測數據不能支持一個或多個參數的估計(Montgomery,Vining和Peck 2012)。隨著附加數據的出現,可以簡化和更新過度參數化的模型。

      可以根據一組內部或外部測試數據檢查模型的性能。上面提到的驗證方法依賴于用于模型構建的數據,因此被視為內部驗證。另一方面,外部驗證依賴于未用于模型構建的數據。藥物開發計劃中收集的數據可以分為模型建筑數據集和測試數據集。測試數據集通常用于外部驗證。數據拆分是一種強大的模型評估方法。但是,在決定采用數據分割方法之前,申辦方應考慮數據丟失對模型檢測協變量關系的能力的潛在影響,并以可接受的精度估算參數。

      當模型的目的是模擬超出臨床研究范圍的場景的藥代動力學特征時,還有額外的不確定性。這種不確定性可以通過對參數估計及其對用于決策的指標的影響的敏感性分析來解決(Kimko和Peck,2010)。


      D.基于群體PK模型的模擬

      模擬應該基于概述要執行的模擬研究的方案。方案中的詳細程度應與模擬所解決的問題的復雜性和影響相對應。應驗證用于模擬的模型,以解決模擬研究試圖回答的具體問題。雖然模型以前可以使用和驗證,但如果新目的與原始目的不同,則需要重新驗證。根據模型的目的,可以在模擬中添加各種級別的不確定性和隨機變異(uncertainty and variability)。下面討論一些例子。


      1.基于固定效應估計的模擬

      在簡單的形式中,模擬用于說明典型個體的藥物濃度曲線。這種模擬基于固定效應參數的典型估計。請注意,基于典型參數估計的預測與平均預測不對應。平均預測通過基于具有群體PK參數個體間隨機變異和殘差的模擬,計算平均濃度-時間曲線來獲得。

      2.基于固定效應估計不確定性的仿真

      如果希望說明典型受試者的藥物暴露達到或保持在特定截止點以上或者如果希望說明協變量的影響的概率,則可以考慮參數估計的不確定性。例如,可以基于具有固定效應參數的不確定性的模擬來生成說明協變量對AUC或其他參數的影響的森林圖,從而有助于解釋協變量對曝光的相對重要性。這些類型的模擬也可用于評估新劑量方案在未來試驗中的性能。另外,具有參數不確定性的模擬可用于圖形化地說明參數精確度對PK曲線的影響。

      3.基于受試者間變異性估計的模擬

      當目的是顯示研究群體中個體預測濃度的范圍時,在模擬中考慮PK參數中的受試者間變異性(BSV)。當觀察到的濃度范圍是主要關注點時,將殘余誤差添加到個體預測中。

      如果目的是預測未來群體的觀測濃度范圍,那么除了殘差和BSV之外,還應考慮固定效應參數的不確定性。

      應考慮隨機效應之間的相關性,以避免受試者中不切實際的參數組合??紤]BSV并包括協變量效應的模擬應該在具有實際群體統計變量的群體中進行。群體統計學變量可以從數據庫中獲得,通過重新取樣原始研究中的個體或通過對協變量分布及其在目標群體中的相關性進行采樣而生成。


      Ⅵ. 基于群體PK分析結果的藥品說明書

      群體PK分析的結果可以在臨床藥物分析部分中呈現,并在適當時在藥品說明書的其他部分中總結。其他相關藥品說明書部分不應重復此詳細信息,而應根據這些結果提供簡潔的描述或建議,然后酌情交叉引用臨床藥物部分。通常,沒有必要明確聲明信息是基于群體PK分析。關于開發臨床藥理學部分的建議在FDA工業指南中討論,該指南題為“人類處方藥和生物制品藥品說明書的臨床藥理學部分-內容和格式”。


      Ⅶ. 群體PK研究報告

      本節概述了申辦方提交的群體PK分析的推薦格式和內容,以支持其藥物的臨床藥理學計劃。群體PK分析可適用于藥物開發過程中的多個點,例如在研究性新藥申請(IND),NDA或上市后階段。由于臨床數據的可用性或質量,每個階段的群體PK分析的深度和廣度可以變化。

      對于監管決策很重要的群體PK研究報告應放在在電子格式通用技術文件(eCTD)的模塊5.3.3.5,相應程序,數據集和定義文件應放置在eCTD模塊5數據集文件夾下。


      A.群體PK報告的格式和內容

      為了能夠對群體PK分析進行有效和一致的審查,FDA建議群體PK分析的結果應該附有結構化群體PK報告。報告應包含以下部分:(1)執行摘要,(2)概要,(3)介紹,(4)數據,(5)方法,(6)結果,(7)討論,(8)結論,(9)附錄(如適用)。表1中簡要討論了包含在這些部分中的預期信息/要素。包含基于群體PK分析信息的帶注釋標簽(annotated labeling)的部分應包括群體PK報告的超鏈接。關于報告的其他討論可在科學文獻中找到(Dykstra等人,2015)。


      表1:群體PK研究報告各部分的預期內容



      表1:群體PK研究報告各部分的預期內容(原文)


      B.向機構提交電子文件

      申辦方應參考FDA網站10,獲取有關提交數據和相關文件(例如編碼腳本)的一般建議。至關重要的是,為基礎,最終和關鍵中間模型提交的所有數據集和模型文件與用于在報告附錄中生成模型輸出的數據集和模型文件相同。此外,FDA工作人員應該能夠識別使用輸出文件構建的任何數據集的源數據或來自群體PK分析的后處理結果。例如,如果來自群體PK分析的暴露指標包含在E-R分析的數據集中,則申辦方應確保群體PK模型輸出與構建數據集所涉及的任何后處理步驟之間的可追溯性。這可以通過提供定義文件,審閱者指南或用于數據集組裝的代碼來完成。

      監管機構PK分析得出的所有結論都應由監管機構以現有的代碼和數據重現。在群體PK數據集中包括每個受試者的受試者標識符信息并確保各個臨床研究報告數據集中的標識符相同也是重要的。如果需要在群體PK模型生成的個體水平輸出(例如CL或Vd的個體,事后估計)與來自個體臨床研究報告的療效或安全數據集之間進行數據整合,則此信息至關重要。


      Ⅷ. 專業術語詞匯表


      ?Ⅸ. 參考文獻

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      2017年題為“ 體外代謝 - 和轉運蛋白介導的藥物 - 藥物相互作用研究”的指南草案

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      FDA guidances for industry:

      2019 draft guidance entitled Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs — Clinical Pharmacology Considerations11

      2003 final guidance entitled Pharmacokinetics in Patients With Impaired Hepatic Function — Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling

      2010 draft guidance entitled Pharmacokinetics in Patients With Impaired Renal Function — Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling10

      2017 draft guidance entitled In Vitro Metabolism- and Transporter-Mediated Drug-Drug Interaction Studies10

      2017 draft guidance entitled Clinical Drug Interaction Studies—Study Design, Data Analysis, and Clinical Implications10


      英文原文下載鏈接:

      https://www.fda.gov/media/128793/download


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