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    1. Phoenix案例:PML系列(3)——TMDD模型的近似

      2018-01-15 11:19:06 來源:源資科技市場部

      新聞摘要:本文介紹了完整的TMDD模型的優點與面臨的挑戰,之后介紹了準平衡(QE)假設和準穩態(QSS)假設,接著給出了使用PML構建的TMDD的準平衡(QE)近似模型的關鍵代碼,最后介紹了準平衡(QE)模型兩個應用實例,和參考文獻。

      本文介紹了完整的TMDD模型的優點與面臨的挑戰,之后介紹了準平衡(QE)假設和準穩態(QSS)假設,接著給出了使用PML構建的TMDD的準平衡(QE)近似模型的關鍵代碼,最后介紹了準平衡(QE)模型兩個應用實例,和參考文獻。

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      目錄

      一、TMDD模型的優點

      二、TMDD模型的挑戰

      1.挑戰:

      2.解決方案:

      三、TMDD的準平衡(QE)假設

      1、準平衡假設(QE)認為:

      2、引入解離速率常數KD =koff/kon

      四、TMDD的準穩態(QSS)假設

      1、準穩態假設:

      2、引入為穩態常數KSS =(koff+kin)/kon

      五、小節

      六、TMDD的QE近似模型PML代碼

      七、實例

      1.用QE假設,擬合TMDD數據實例

      2.使用QE近似模型模擬在不同KD,R0值下的受體占有率

      3.整個工作流

      八、結論

      九、參考文獻

      十、示例Phoenix項目文件下載鏈接

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      一、TMDD模型的優點

      和房室模型以及非房室模型相比,采用TMDD模型描述單抗的非線性動力學特征具有如下優點:

      描述了抗體靶點的相互作用,有助于從機制水平了解抗體靶點間相互作用的過程;通過文獻報道或體外研究獲得靶點的合成/降解速率常數以及藥物與靶點親和能力,能夠對抗體體內過程受到靶點介導的藥物處置作用進行預測這一方法在近年來已被用于基于臨床前研究的PK預測。

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      二、TMDD模型的挑戰

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      1.挑戰:

      生物分析數據通常不夠豐富(例如,試驗沒有在足夠的劑量范圍或藥時曲線被定量下限所分割),?難以合理估計所有?TMDD?參數。

      難以穩定的估計藥物-靶點復合體的降解率kint。

      ?PK?數據往往很難估計結合速率常數kon (?koff)

      2.解決方案:

      (至少最初)?將一個或多個參數?(kon、koff,...)?根據體外數據進行固定。

      使用簡化的TMDD?模型的來降低復雜性。

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      三、TMDD的準平衡(QE)假設

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      1、準平衡假設(QE)認為:

      與藥物的分布和消除等其他處置過程相比,單抗藥物與其靶點的結合速率是非??斓?,藥物進入體內后,與靶點的結合以及藥物-靶點復合物的解離快速達到平衡。

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      c表示藥物的濃度, R表示靶點的濃度, RC表示藥物-靶點復合物的濃度.

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      2、引入解離速率常數KD =koff/kon

      則有KD =koff/kon=c * R / RC

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      kint不遠小于koff的情況下,QE假設可能不成立,QSS(準穩態)可能更適合,Kss =kint + koff/ kon

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      四、TMDD的準穩態(QSS)假設

      1、準穩態假設:

      游離藥物、藥物靶點以及藥物靶點復合物處于準穩態狀態,?藥物與靶點的結合速率與藥物-靶點復合物的解離以及藥物-靶點降解速率和相當。

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      2、引入為穩態常數KSS =(koff+kin)/kon

      則有KSS = KD +kint/kon =(koff+kin)/kon=c * R / RC

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      五、小節

      由此可見,?快速結合假設(QE)實際上是準穩態假設(QSS)中藥物-受體復合物降解速率kint遠小于其解離速率koff的一個特例。

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      同時應當注意到QSS假設中kss與解離常數kd?之間有一個重要的區別:

      kd = koff/kon是表示藥物和靶點親和力的常數,?可以通過體外結合試驗求得,?相反,

      kss = kd + kint/kon還包括藥物-靶點復合物的降解速率常數kint,?該常數只能通過在體實驗或活體體外試驗獲得。

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      關于靶點介導的藥物處置模型的近似值和模型參數的可辨識性可參考文獻:

      Gibiansky L, Gibiansky E, Kakkar T, Ma P. Approximations of the target-mediated drug disposition model and identifiability of model parameters. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2008

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      六、TMDDQE近似模型PML代碼

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      此外還需要在模型代碼添加其他的“標準”PML元素,如:觀察語句+誤差模型,結構語句,參數,固定(和隨機)的影響等。 完整的模型代碼見附件中的Phoenix項目文件。

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      七、實例

      1.QE假設,擬合TMDD數據實例

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      2.使用QE近似模型模擬在不同KD,R0值下的受體占有率

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      3.整個工作流

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      八、結論

      ???Phoenix的文本輸入模式非常靈活,可以輸入用戶自定義的模型

      à??潛在的挑戰已發表的模型/根據您的具體情況

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      ???TMDD模型(完整模型和較小程度的近似)依賴于豐富的數據。

      à??研究適當的劑量范圍

      à??生物分析:PK分析是否測量游離或全部藥物?

      à??理想的生物分析數據可用于受體/復合體/受體占有率

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      ???準平衡(QE)模型是完整的TMDD模型的一個有用的簡化。

      à??QE模型假定復合物(RC)與游離藥物(C)和游離靶點(R)之間快速達到平衡

      à??完整的TMDD模型和其他簡化(例如QSS,MM)也應該被探索應用。

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      九、參考文獻

      TMDD

      靶點介導的藥物處置模型的近似和模型參數的可辨識性

      Gibiansky L, Gibiansky E, Kakkar T, Ma P. Approximations of the target-mediated drug disposition model and identifiability of model parameters. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2008 Oct;35(5):573-91. doi: 10.1007/s10928-008-9102-8. Epub 2008 Nov 13.

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      .靶點介導的藥物處置模型:近似,模型參數的可識別性和生物制劑群體藥代動力學 藥效學模型的應用。藥物代謝毒性藥物專家意見。

      Gibiansky L, Gibiansky E. Target-mediated drug disposition model: approximations, identifiability of model parameters and applications???to the population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of biologics. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009 Jul;5(7):803-12. doi: 10.1517/17425250902992901.???Review.

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      用于展示靶介導的藥物處置的藥物的一般藥代動力學模型。

      Mager DE, Jusko WJ. General pharmacokinetic model for drugs exhibiting target-mediated drug disposition. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2001 Dec;28(6):507-32

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      靶介導的藥物處置(TMDD)模型教程

      Dua P, Hawkins E, van der Graaf PH. A Tutorial on Target-Mediated Drug Disposition (TMDD) Models CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2015 Jun;4(6):324-37. doi: 10.1002/psp4.41. Epub 2015 Jun 15.

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      靶介導的藥物處置動力學:特征分布和參數識別

      Peletier LA, Gabrielsson J. Dynamics of target-mediated drug disposition: characteristic profiles and parameter identification. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2012 Oct;39(5):429-51. doi: 10.1007/s10928-012-9260-6. Epub 2012 Aug 1.

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      親和性考慮單克隆抗體

      單克隆抗體的優質親和力:使用機制模型的指導原則

      Tiwari A, Abraham AK, Harrold JM, Zutshi A, Singh P. Optimal Affinity of a Monoclonal Antibody: Guiding Principles Using Mechanistic Modeling. AAPS J. 2017 Mar;19(2):510-519. doi: 10.1208/s12248-016-0004-1

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      中文綜述:

      何華,?張雪,?王玉浩,.?單克隆抗體藥代動力學藥效學模型研究進展[J].?中國藥科大學學報, 2015, 46(3):279-288.

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      十、示例Phoenix項目文件下載鏈接

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