Phoenix案例：PML系列（2）——靶點介導的藥物處置模型（TMDD）

2017-12-19 16:41:33　來源：源資科技市場部

本文介紹了靶點介導的藥物處置模型，并使用Phoenix完成了對一組實例數據的分析，運用了2房室模型、2房室加非線性消除模型和TMDD模型三種應用情況等分析方法進行了分析與比較。

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目錄

一、單抗PK的典型特征

ADME特征：

典型的藥時曲線

常用的描述PK行為的方法

幾種模型的示意圖

二、靶點介導的藥物處置模型(TMDD)介紹

TMDD模型的主要假設

模型結構示意圖

TMDD模型方程

三、實例

分析步驟概述

探索性分析

繪圖分析

非房室分析結果

房室模型分析：

2房室一階消除模型

改進的2房室模型——一階消除+米曼氏消除并行的模型

兩種模型的擬合結果

TMDD模型分析

完整TMDD模型的PML代碼和參數初值

構建過程：

三種模型結果并排比較

關于2房室+非線性消除模型的注意事項

治療性單克隆抗體的典型參數范圍

四、參考文獻：

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一、單抗PK的典型特征

ADME特征：

吸收

常采用靜脈給藥，肌肉注射與皮下注射也可以?？诜锢枚鹊?，幾乎不采用。

分布

血液中的單抗主要通過內皮細胞之間的空隙進入組織間隙液或者跨細胞轉運分布到外周組織。

消除

單抗在體內的分解代謝消除方式包括蛋白質水解的非特異性的線性消除和靶點介導消除

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典型的藥時曲線

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藥時曲線可分為4個部分

A）快速下降

B）靶點飽和，一級速率處置過程

C）混合速率的非線性處置過程

D）低濃度時，一級速率處置過程

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常用的描述PK行為的方法

l??非房室分析（NCA）

n??一如既往的發揮作用，但提供的信息有限。

l??二房室模型（2CMP）

n??能夠很好的擬合AB段，但是C段非線性特征，不適用于房室模型的分析。

n??在已經試驗過的劑量水平內進行模擬

l??二室模型+米曼氏消除（2CMP+MM）

n??能夠較好的擬合數據，不能夠很好的反應機制信息。

l??靶點介導的藥物處置模型（TMDD）

n??通過將PD關鍵的生物信息整合到模型中來驅動PK，例如：

u??受體占有率數據

u??相關的體外結合數據（例如藥物?-?受體復合物）

u??可以反饋機制

n??能夠更好地模擬?PK?和?PD,?最終支持藥物開發過程中的劑量決策

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幾種模型的示意圖

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二、靶點介導的藥物處置模型(TMDD)介紹

TMDD模型的主要假設

l??藥物與靶點結合是一種簡單的一對一結合過程，僅產生一種類型的藥物靶標復合物

l??藥物具有高度特異性，不與任何其他靶點結合

l??藥物與靶標結合只發生在中央室而不是周邊室（組織或淋巴系統）

l??游離藥物在組織中的分布是線性的，并且由室間速率常數來描述

l??在藥物與靶點復合物的消除過程中不會發生靶點回收

l??免疫反應的影響（例如結合和/或中和抗體的出現）可忽略不計

l??靶點生產和降解率是恒定的，不依賴于藥物或靶點濃度

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模型結構示意圖

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TMDD模型方程

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由Mager和Jusko制定[JPP (2001) 28:507-532]

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三、實例

分析步驟概述

l??探索性分析

n??繪圖

n??非房室分析

l??應用兩種標準的PK模型分析藥物數據

l??應用三種TMDD模型分析

l??模型比較

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探索性分析

繪圖分析

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紅色圈起來的區域，曲線先向下彎曲，然后向上彎曲，這是一個典型的TMDD曲線特點。

為了提高成功的將TMDD模型應用于數據的能力，應盡可能確定這一趨勢的劑量。

需要注意，這種特征輪廓發生在較低/中等劑量，而不是較高的

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非房室分析結果

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注意：隨著劑量的增加，清除率和劑量矯正的AUC如何變化。

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房室模型分析：

2房室一階消除模型

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改進的2房室模型——一階消除+米曼氏消除并行的模型

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兩種模型的擬合結果

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雖然2房室+非線性消除模型是兩個模型中較好的，但兩種模型都顯示出不足之處。 因此，我們轉向TMDD模型。

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TMDD模型分析

完整TMDD模型的PML代碼和參數初值

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test(){

deriv(A1 = (-Cl*C -Cld*(C-C2) -(kon*C*R -koff*LR)*V))

deriv(A2 = Cld * (C-C2))

deriv(R = kin -kout*R -kon*C*R + koff*LR)

deriv(LR = kon*C*R - koff*LR - keRL*LR)

C = A1/V

C2 = A2/Vt

kin = R0*kout

dosepoint(A1)

sequence{R = R0}

error(CEps = 0.1)

error(REps = 0.1)

error(LREps = 0.1)

observe(CObs = C + C*CEps)

observe(RObs = R + R*REps)

observe(LRObs = LR + LR*LREps)

fixef(V = c(, 0.05, ), Vt = c(, 0.1, ), Cl = c(, .001, ), Cld = c(, 0.003, ), R0 = c(, 12, ))

fixef(kon = c(, 0.091, ), koff = c(, 0.0011, ), kout = c(, 0.0089, ), keRL = c(, .003, ))

secondary(Kd = koff / kon, Km = (koff + keRL)/kon)

}

注意：在分析數據時，當只有藥物的數據時，僅使用黑色語句用于擬合藥物數據；如果同時有藥物數據和靶點數據，則添加藍色語句；如果同時擁有藥物數據、靶點數據和藥物-靶點復合物數據，添加紅色和藍色語句。

構建過程：

首先，在Phoenix Moedl中通過下拉選項，選擇靜脈給藥的2房室模型，接著將模型切換為文本模型，在文本模式下修改至最終模型。

三種模型結果并排比較

（僅使用藥物數據（L），使用藥物數據和靶點數據（L R），使用藥物數據、靶點數據和藥物-靶點復合物數據（L R LR））

擬合優度圖：

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注意觀測值對預測值圖相對于PK模型中圖的改進

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參數比較：

注意，隨著模型中包含附加數據（R和LR），涉及靶點的參數的精確度如何提高

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關于2房室+非線性消除模型的注意事項

二房室模型+非線性消除結果

請注意，該模型能夠很好的擬合數據的趨勢，但它不如TMDD模型。如果試圖使用這個模型來推斷其他劑量，應該謹慎使用。

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結論

由于可識別性問題，只有擁有配體數據時，才能以足夠的精度估計所有的TMDD參數

應該嘗試確定劑量范圍，使人們能夠看到獨特的TMDD特征（先向下彎曲，然后向上彎曲）

雖然這里沒有嘗試，但如果只有配體數據，可嘗試另一種擬合TMDD模型的方法，使用來自臨床前數據的估計值，將一個或多個參數（如kon，koff，km）固定，然后進行擬合。

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治療性單克隆抗體的典型參數范圍

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假定摩爾質量為150kDa

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四、參考文獻：

本示例主要參考自：

Gabrielsson, J. & Weiner, D.L. (5th ed., 2016). Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis: Concepts and Applications. Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm.

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本示例到此結束，歡迎到近期Phoenix WinNonlin培訓班中與我現場交流！