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    1. Phoenix案例:PML系列(1)——單克隆抗體的迷你生理藥代動力學模型

      2017-12-06 16:16:36 來源:源資科技市場部

      新聞摘要:本文介紹一種單抗的miniPBPK模型,并介紹了如何使用Phoenix Model對象,逐步的(內置模型→圖形模型→文本模型)構建出該mPBPK模型。

      本文介紹一種單抗的miniPBPK模型,并介紹了如何使用Phoenix Model對象,逐步的(內置模型→圖形模型→文本模型)構建出該mPBPK模型。

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      目錄:

      一、使用的軟件:

      二、單克隆抗體迷你生理藥代動力學(mPBPK)模型介紹:理論和目標

      理論與假設

      應用該模型的目標

      三、逐步的在Phoenix中構建mPBPK模型

      模型構建思路概述:

      1.選擇內置模型

      2.在圖形式編輯模型

      3.在代碼模式完成模型

      4.最終模型代碼及注解

      四、實例

      來源文獻:

      MEDI-528:模型B的擬合與模擬

      Gevokizumab:模型A與B比較

      Gevokizumab(模型A)

      Gevokizumab:模型A擬合與模擬

      8C2:模型B的擬合與模擬

      五、結論

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      一、使用的軟件:

      使用的軟件版本:Phoenix 7.0

      所需要的授權:WinNonlin或者NLME

      二、單克隆抗體迷你生理藥代動力學(mPBPK)模型介紹:理論和目標

      理論與假設

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      l??該模型使用系統平均PK參數而不是組織特定的PK參數(所以這是一個自上而下的模型)

      l??單抗主要分布在血漿中而不是血細胞中

      l??僅通過對流進行分布

      l??細胞間質液(ISF)是的血管外分布空間(成年人的血管內皮的內體總體積大約只有血漿的0.4%,這比ISF體積的0.1%低很多,所以我們忽略內體的影響)

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      參數的定義

      l??血液室的藥代參數:Cp(血液中mAb的分布容積)、Vp(血液中mAb的濃度)、Clp(清除率)

      l??緊密的組織(肌肉,皮膚,脂肪和腦):Ctight、Vtight、?CLi

      l??疏松組織(肝臟,腎臟,心臟等):Cleaky?、Vleaky、CLi

      l??淋巴組織:Vlymph(淋巴量2.6L)、Clymph

      l??總淋巴流量L,緊密組織L1和疏松組織L2的淋巴液流量的關系

      L=2.9/天,L1=0.33*L,L2=0.67*L

      l??緊密組織和疏松組織的血管反射系數為σ1和σ2,且σ1<1,σ2<1

      淋巴毛細管的反射系數為σL,σL=0.2

      l??ISF中單抗可分布的空間部分比例Kp,Kp=0.8

      l??細胞間質液(ISF)為15.6

      Vtight = 0.65 * ISF * Kp

      Vleaky = 0.35 * ISF * Kp

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      應用該模型的目標

      l??僅使用血液中的濃度數據來建模

      l??估算模型中σ1σ2以及清除率(CLpCli)參數的值

      l??應用模型模擬預測血漿,緊密和疏松組織中單克隆抗體濃度時間曲線

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      mPBPK圖形模型

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      模型A+B的微分方程

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      使用Phoenix建模語言書寫的微分方程

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      三、逐步的在Phoenix中構建mPBPK模型

      本節介紹如何在Phoenix中從零開始,逐步的構建該mPBPK模型,初學者可以按照1、2、3的步驟自己動手構建出該模型;當然我們也可以直接使用PML語言把該模型書寫出來。

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      模型構建思路概述:

      我們首先使用內置模型搭建出模型的一個基礎結構;之后切換至圖形模式,為模型添加一些部件,并將參數名稱修改更容易理解的名稱,在這一步我們完成模型結構構件;最后我們在代碼模式下對模型進行微調,完成模型的構建。

      1.選擇內置模型

      1.1Phoenix中新建一個項目(Project),之后插入一個Phoenix Model操作對象。

      1.2通過下拉菜單我們選擇使用清除率參數(Clearance)的靜脈給藥(Intravenous)的三房室模型,并將誤差模型設置為比例型,具體設置如圖所示

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      2.在圖形式編輯模型

      2.1切換至圖形模型編輯模式

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      2.2編輯模型結構

      分別在兩個周邊室附近插入一個消除室,并為他們建立連接;

      插入一個新的房室,并將該方式與其他房室連接起來

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      2.3模型組件修改

      將所有房室之間的鏈接都更改為單向鏈接,并使用清除率的參數化方式。

      將模型中參數的名稱更改為便于區分與理解的名稱

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      3.在代碼模式完成模型

      3.1切換為代碼模型

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      3.2刪除本模型不需要的部分代碼

      將代碼的第16至第40行刪除。(這部分代碼用于描述參數的初值和個體間變異)

      將代碼的第3、7、8行刪除。(這部分代碼用于描述消除室的微分方程,可以省略)

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      刪除后的代碼:

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      3.3插入描述參數關系的方程

      在第2行代碼前插入如下代碼,用于描述疏松與緊密組的的分布容積,以及描述L1、L2L的關系,

      Vtight = 0.65 * ISF * Kp

      Vleaky = 0.35 * ISF * Kp

      L1 = 0.33 * L

      L2 = 0.67 * L

      在第13行代碼前插入如下代碼,用于描述二級參數TER

      secondary(TER = L1 * (1-s1) + L2 * (1-s2))

      備注secondary語句用于增加二級參數用法如下:

      secondary(新增的二級參數名稱?=計算的函數)

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      3.4模型參數值設定

      在本模型中需要固定部分參數的值,我們可以使用以下語句完成參數值的固定

      fixef(參數名稱(freeze) = c(,?參數值,))

      除了固定的參數我們還需要為剩余的參數設定初值、上限與下限,可使用如下語句

      fixef(參數名?= c(下限值,?初值,上限值))

      使用上述兩種語法修改模型中的第2025行,并新增部部分代碼,完成模型參數值的設定:

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      到這一步我們就完成了miniPBPKA+B)模型的構建!

      4.最終模型代碼及注解

      此步驟我對語句的順序進行了調整,僅是為了便于大家閱讀與理解,與建模無關;在下圖,我對模型的各部分語句做了簡單介紹,大家可以了解下。

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      注意:該文本模型是A模型與B模型的結合體,但我們在使用模型的時候只能選擇其一,選擇A模型時,是假定單抗都在血液室消除,估算血液室的總清除率Clp,選擇改模型需要上圖中黑色圓角矩形框中的代碼刪除。

      選擇B模型時,是假定單抗都在組織中消除,估算疏松與緊密組織的總清除率Cli,選擇改模型需要上圖中紅色圓角矩形框中的代碼刪除。

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      四、實例

      來源文獻:

      從以下文獻中通過數字化的方式提取數據

      MEDI-528: humanized IgG1К?anti-IL-9 mAb

      在健康成人志愿者中,MEDI-528(一種抗白細胞介素9的單克隆抗體)的兩項首次在人體中開放的I期劑量遞增安全性試驗

      White, Barbara; Leon, Francisco; White, Wendy; Robbie, Gabriel (2009): Two first-in-human, open-label, phase I dose-escalation safety trials of MEDI-528, a monoclonal antibody against interleukin-9, in healthy adult volunteers. In Clin Ther 31 (4), pp. 728740. DOI: 10.1016/j.clinthera.2009.04.019.

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      Gevokizumab: humanized IgG2 anti-IL-1β mAb

      Gevokizumab2型糖尿病患者血糖和炎性標志物的影響

      Cavelti-Weder, Claudia; Babians-Brunner, Andrea; Keller, Cornelia; Stahel, Marc A.; Kurz-Levin, Malaika; Zayed, Hany et al. (2012): Effects of gevokizumab on glycemia and inflammatory markers in type 2 diabetes. In Diabetes Care 35 (8), pp. 1654–1662. DOI: 10.2337/dc11-2219.

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      8C2: anti-topotecan mAb

      第二代基于生理學的單克隆抗體藥物動力學模型

      Cao, Yanguang; Balthasar, Joseph P.; Jusko, William J. (2013): Second-generation minimal physiologically-based pharmacokinetic model for monoclonal antibodies. In Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics 40 (5), pp. 597–607. DOI: 10.1007/s10928-013-9332-2.

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      MEDI-528:模型B的擬合與模擬

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      Gevokizumab:模型AB比較

      Gevokizumab(模型A)

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      Gevokizumab:模型A擬合與模擬

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      8C2:模型B的擬合與模擬

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      五、結論

      Cao, Yanguang等人,2013年發布的mPBPK方法,包括了單克隆抗體的主要分布特征,可以作為邁向應用單克隆抗體的完整PBPK模型的中間步驟。

      這個模型允許:

      l??估計兩個不同組織組中的mAb濃度與時間曲線(疏松和緊密)

      l??估算單克隆抗體清除率

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