Phoenix案例：PML系列（1）——單克隆抗體的迷你生理藥代動力學模型

2017-12-06 16:16:36　來源：源資科技市場部

本文介紹一種單抗的miniPBPK模型，并介紹了如何使用Phoenix Model對象，逐步的（內置模型→圖形模型→文本模型）構建出該mPBPK模型。

?

目錄：

一、使用的軟件：

二、單克隆抗體迷你生理藥代動力學（mPBPK）模型介紹：理論和目標

理論與假設

應用該模型的目標

三、逐步的在Phoenix中構建mPBPK模型

模型構建思路概述：

1.選擇內置模型

2.在圖形式編輯模型

3.在代碼模式完成模型

4.最終模型代碼及注解

四、實例

來源文獻：

MEDI-528：模型B的擬合與模擬

Gevokizumab：模型A與B比較

Gevokizumab(模型A)

Gevokizumab：模型A擬合與模擬

8C2：模型B的擬合與模擬

五、結論

?

一、使用的軟件：

使用的軟件版本：Phoenix 7.0

所需要的授權：WinNonlin或者NLME

二、單克隆抗體迷你生理藥代動力學（mPBPK）模型介紹：理論和目標

理論與假設

?

l??該模型使用系統平均PK參數而不是組織特定的PK參數（所以這是一個自上而下的模型）

l??單抗主要分布在血漿中而不是血細胞中

l??僅通過對流進行分布

l??細胞間質液（ISF）是的血管外分布空間（成年人的血管內皮的內體總體積大約只有血漿的0.4%，這比ISF體積的0.1%低很多，所以我們忽略內體的影響）

?

?

參數的定義

l??血液室的藥代參數：Cp（血液中mAb的分布容積）、Vp（血液中mAb的濃度）、Clp（清除率）

l??緊密的組織（肌肉，皮膚，脂肪和腦）：Ctight、Vtight、?CLi

l??疏松組織（肝臟，腎臟，心臟等）：Cleaky?、Vleaky、CLi

l??淋巴組織：Vlymph（淋巴量2.6L）、Clymph

l??總淋巴流量L，緊密組織L1和疏松組織L2的淋巴液流量的關系

L=2.9升/天，L1=0.33*L，L2=0.67*L

l??緊密組織和疏松組織的血管反射系數為σ1和σ2，且σ1<1，σ2<1

淋巴毛細管的反射系數為σL，σL=0.2

l??ISF中單抗可分布的空間部分比例Kp，Kp=0.8

l??細胞間質液（ISF）為15.6升

Vtight = 0.65 * ISF * Kp

Vleaky = 0.35 * ISF * Kp

?

應用該模型的目標

l??僅使用血液中的濃度數據來建模

l??估算模型中σ1和σ2以及清除率（CLp或Cli）參數的值

l??應用模型模擬預測血漿，緊密和疏松組織中單克隆抗體濃度時間曲線

?

mPBPK圖形模型

?

模型A+B的微分方程

?

使用Phoenix建模語言書寫的微分方程

?

三、逐步的在Phoenix中構建mPBPK模型

本節介紹如何在Phoenix中從零開始，逐步的構建該mPBPK模型，初學者可以按照1、2、3的步驟自己動手構建出該模型；當然我們也可以直接使用PML語言把該模型書寫出來。

?

模型構建思路概述：

我們首先使用內置模型搭建出模型的一個基礎結構；之后切換至圖形模式，為模型添加一些部件，并將參數名稱修改更容易理解的名稱，在這一步我們完成模型結構構件；最后我們在代碼模式下對模型進行微調，完成模型的構建。

1.選擇內置模型

1.1在Phoenix中新建一個項目（Project），之后插入一個Phoenix Model操作對象。

1.2通過下拉菜單我們選擇使用清除率參數（Clearance）的靜脈給藥（Intravenous）的三房室模型，并將誤差模型設置為比例型，具體設置如圖所示

?

2.在圖形式編輯模型

2.1切換至圖形模型編輯模式

?

2.2編輯模型結構

分別在兩個周邊室附近插入一個消除室，并為他們建立連接；

插入一個新的房室，并將該方式與其他房室連接起來

?

2.3模型組件修改

將所有房室之間的鏈接都更改為單向鏈接，并使用清除率的參數化方式。

將模型中參數的名稱更改為便于區分與理解的名稱

?

3.在代碼模式完成模型

3.1切換為代碼模型

?

3.2刪除本模型不需要的部分代碼

將代碼的第16至第40行刪除。（這部分代碼用于描述參數的初值和個體間變異）

將代碼的第3、7、8行刪除。（這部分代碼用于描述消除室的微分方程，可以省略）

?

刪除后的代碼：

?

3.3插入描述參數關系的方程

在第2行代碼前插入如下代碼，用于描述疏松與緊密組的的分布容積，以及描述L1、L2與L的關系，

Vtight = 0.65 * ISF * Kp

Vleaky = 0.35 * ISF * Kp

L1 = 0.33 * L

L2 = 0.67 * L

在第13行代碼前插入如下代碼，用于描述二級參數TER

secondary(TER = L1 * (1-s1) + L2 * (1-s2))

備注：secondary語句用于增加二級參數用法如下：

secondary(新增的二級參數名稱?=計算的函數)

?

3.4模型參數值設定

在本模型中需要固定部分參數的值，我們可以使用以下語句完成參數值的固定

fixef(參數名稱(freeze) = c(,?參數值,))

除了固定的參數我們還需要為剩余的參數設定初值、上限與下限，可使用如下語句

fixef(參數名?= c(下限值,?初值,上限值))

使用上述兩種語法修改模型中的第20至25行，并新增部部分代碼，完成模型參數值的設定：

?

到這一步我們就完成了miniPBPK（A+B）模型的構建！

4.最終模型代碼及注解

此步驟我對語句的順序進行了調整，僅是為了便于大家閱讀與理解，與建模無關；在下圖，我對模型的各部分語句做了簡單介紹，大家可以了解下。

?

注意：該文本模型是A模型與B模型的結合體，但我們在使用模型的時候只能選擇其一，選擇A模型時，是假定單抗都在血液室消除，估算血液室的總清除率Clp，選擇改模型需要上圖中黑色圓角矩形框中的代碼刪除。

選擇B模型時，是假定單抗都在組織中消除，估算疏松與緊密組織的總清除率Cli，選擇改模型需要上圖中紅色圓角矩形框中的代碼刪除。

?

四、實例

來源文獻：

從以下文獻中通過數字化的方式提取數據

MEDI-528: humanized IgG1_К?anti-IL-9 mAb

在健康成人志愿者中，MEDI-528（一種抗白細胞介素9的單克隆抗體）的兩項首次在人體中開放的I期劑量遞增安全性試驗

White, Barbara; Leon, Francisco; White, Wendy; Robbie, Gabriel (2009): Two first-in-human, open-label, phase I dose-escalation safety trials of MEDI-528, a monoclonal antibody against interleukin-9, in healthy adult volunteers. In Clin Ther 31 (4), pp. 728–740. DOI: 10.1016/j.clinthera.2009.04.019.

?

Gevokizumab: humanized IgG2 anti-IL-1β mAb

Gevokizumab對2型糖尿病患者血糖和炎性標志物的影響

Cavelti-Weder, Claudia; Babians-Brunner, Andrea; Keller, Cornelia; Stahel, Marc A.; Kurz-Levin, Malaika; Zayed, Hany et al. (2012): Effects of gevokizumab on glycemia and inflammatory markers in type 2 diabetes. In Diabetes Care 35 (8), pp. 1654–1662. DOI: 10.2337/dc11-2219.

?

8C2: anti-topotecan mAb

第二代基于生理學的單克隆抗體藥物動力學模型

Cao, Yanguang; Balthasar, Joseph P.; Jusko, William J. (2013): Second-generation minimal physiologically-based pharmacokinetic model for monoclonal antibodies. In Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics 40 (5), pp. 597–607. DOI: 10.1007/s10928-013-9332-2.

?

MEDI-528：模型B的擬合與模擬

?

Gevokizumab：模型A與B比較

Gevokizumab(模型A)

?

Gevokizumab：模型A擬合與模擬

?

8C2：模型B的擬合與模擬

?

五、結論

Cao, Yanguang等人，2013年發布的mPBPK方法，包括了單克隆抗體的主要分布特征，可以作為邁向應用單克隆抗體的完整PBPK模型的中間步驟。

這個模型允許：

l??估計兩個不同組織組中的mAb濃度與時間曲線(疏松和緊密)

l??估算單克隆抗體清除率