Phoenix WinNonlin生物等效性結果解讀

2017-11-10 17:16:44　來源：源資科技市場部

前言：

本文對2×2×2（2制劑×2貫序×周期）平均生物等效性的計算方法，以及使用WinNonlin計算得到的結果中大家比較關心的參數，和參數所在的位置進行說明，有疏忽指出還望指出！

生物等效性試驗分類：

說起生物等效性試驗，我們腦海中就會閃現出典型的2×2×2交叉設計平均生物等效性試驗（下文簡稱為2×2生物等效性試驗），他在生物等效性試驗的分類中屬于比較藥代動力學的研究的非重復交叉設計的平均生物等效性的一種典型試驗設計。

今天我們就來聊一聊2×2生物等效性試驗。

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目錄

前言： 1

生物等效性試驗分類： 1

統計學模型： 1

Phoenix WinNonlin中統計學模型的顯示： 2

BE對象結果列表： 2

Final Fixed Parameters報表： 3

Final Variance Parameters報表： 3

Least Squares Means和LSM Differences報表： 4

雙單側T檢驗： 4

90%置信區間： 5

總結： 5

參考文獻： 5

統計學模型：

眾所周知，在分析2×2生物等效性試驗的數據時，我們需要按照監管機構的要求來進行分析，目前美國FDA使用如下統計學模型：

?

其中k代表個體，j是時段數，i是排序數；Yijtk為第k個受試者、第i種順序，在第j個周期、第t種制劑所觀測的實驗效應；

μ為總的平均效應；?i為順序的固定效應；Sk(i)為第k個受試對象在第i個順序中的隨機效應；πj為第j個周期的固定效應；σt為第t種制劑的固定效應；εijtk為Yijtk的殘差，為隨機誤差。

大串公式記不住，可以口語化的記為：

Y =平均值+貫序+受試者(貫序)+周期+制劑+個體內變異

Phoenix?WinNonlin中統計學模型的顯示：

在使用Phoenix WinNonlin的BE對象進行數據分析時，當我們完成數據映射后，它就會自動給出適用于該數據的統計模型，我們可以在它的固定效應和隨機效應選項面板中，查看它使用的統計模型，如圖是進行2×2生物等效性試驗的面板截圖：

?

大家可能注意到截圖中的模型并不完整，這是因為Phoenix的固定效應默認是包含截距（平均值），隨機效應默認包含隨機誤差，所以這兩項作為默認設定無需額外輸入。

BE對象的結果列表：

在執行BE對象后，我們可以得到如下結果列表：

?

生物等效性的計算最終結果，我們可以在“Average Bioequivalence”報表中查看得到，而高亮標黃的表格是一些我們可能感興趣的中間結果報表，而剩余未標記的報表，可以輔助我們的生物統計學家對結果做進一步的判斷。

下面我們逐一的來查看下這幾個主要報表，

Final Fixed Parameters報表：

報告統計學模型中固定效應的估計值、標準誤、自由度、T值、P值等一些的相關結果。

?

Final Variance Parameters報表：

報告統計學模型中隨機效應的估計值，同時也會報告大家比較關注的個體內變異（Intrasubject CV）和個體間變異（Intersubject CV）。

?

Least Squares Means和LSM Differences報表：

報告參比制劑、受試制劑和參比制劑與受試制劑差值的估計值、標準誤、自由度等一系列參數。

?

到此，通過上述報表我們得到了幾個直接參數：μ_R，μ_T，S_μR-μT（差值的標準誤），Intrasubject CV（個體內變異）等參數。

雙單側T檢驗：

使用上述以求得的參數，帶入到如下圖所示的雙單側T檢驗的公式中，我們便可求得t1、t2的值，接著可進一步求得T值所對應的P值；當兩個P值都小于0.05時，我們認為生物等效。

這些結果都會被羅列在“Average Bioequivalence”工作表中。

?

90%置信區間：

90%置信區間法表示展示的等效性結果，是大家最喜歡看的一種方式，它的求算過程與雙單側T檢驗一樣，我們帶入相關公式即可求出。

自然對數尺度下90%置信區間上限與下限計算公式：

?

將上式的結果，帶入下述公式即可求得常數尺度下的90%置信區間上限與下限：

??CI_Lower = 100* exp(Lower)

??CI_Upper = 100* exp(Upper)

到此，我們就得到了常見的80%-125%的置信區間結果，在“Average Bioequivalence”工作表中，置信區間的計算結果也羅列在其中。

?

總結：

在Phoenix?WInNonlin生等效性對象的結果列表中，我們可直接通過“Average Bioequivalence”報表，獲得生物等效性的結果，包括雙單側T檢驗結果、90%置信區間結果、受試制劑與參比制劑的平均值、參比制劑與受試制劑的比值、參比制劑與受試制劑的差值的標準誤等一系列豐富的結果，在Final Variance Parameters報表中獲得參數——個體內變異（Intrasubject CV）。

以上就是Phoenix?WinNonlin生物等效性對象的2×2×2實驗設計平均生物等效性結果的說明，如有什么疑問歡迎到近期Phoenix?WinNonlin培訓班中與我現場交流！

參考文獻：

《Phoenix WinNonlin User's Guide》

《FDA生物等效性標準》

柳再華, 陳匯, 劉建華. 等效性研究的常用統計分析方法及其評價[J]. 數理醫藥學雜志, 2003, 16(5):391-394.

特殊制劑生物等效性計算的模板：

1.美國FDA高變異制劑的RSABE的Phoenix模板：

? ? ?FDA_RSABE_HVD_Phoenix_Templates.zip

2.美國FDA窄治療窗制劑的RSABE的Phoenix模板：

? ? ?FDA RSABE NTID Phoenix Template_v1_0.phxproj

3.美國FDA鹽酸哌醋甲酯BE分析的模板：

? ? ?FDA_BE_Analysis_to_Methylphenidate_Hydrochloride_Versions_6.4_to_8.1.zip

4.歐洲EMA高變異制劑的ABEL的Phoenix模板：

? ? ?EMA ABEL Phoenix Template v1.5.phxproj