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    1. SYBYL-X 問答集錦 第一期

      2015-09-18 16:31:13 來源:源資科技市場部

      新聞摘要:SYBYL-X 問答集錦 第一期


      1.分子動力學模擬的力場、電荷的選擇。如何判定體系已經達到穩態。
      Question 1.1:在sybyl的分子動力學模擬中,關于力場的選擇: 是不是對于蛋白大分子仍然選用AMBER力場,對于小分子選擇tripos力場,對于復合物選擇MMFF94力場?在電荷選擇中,選擇哪一項呢?在biopolymer蛋白準備中,由于我們事先加過電荷,所以選用use current,在這里我們沒有事先準備,是否是選擇none呢?

       


      Answer:力場和電荷
      的選擇并不是的。一般來說,對于小分子化合物一般采用tripos力場。對于生物大分子(如蛋白酶)一般采用下圖列出的amber力場和kollman力場等。對于復合物一般采用MMFF94力場。具體的力場選擇與不同力場的比較詳見下圖。

       


       

        同樣,電荷的選擇也不是不變的。一般對于小分子化合物,選擇Gasteiger-Huckel或者Gasteiger-Marsili電荷。如下圖所示。對于生物大分子,一般選擇amber電荷。在biopolymer蛋白準備中,由于我們事先加過電荷,所以選用use current。如果沒有事先準備,就要選擇一個合適的力場,如果選擇none,也就是不加電荷,這樣跑的動力學不太合理。

       


      Question 1.2:在分子動力學模擬結束后的結果分析中,是否是運行完了就點擊“Compute > Dynamics > Analyze Dynamics >”然后想得到一條表示分子體系穩定的圖像的話,是否是在table界面上選擇“Graph>scatter”?下表中的column 2 和column 3中的PE 和KE代表什么意思?解析結果,是不是必須從這個表格中讀取的數據中進行分析?

       


      Answer:動力學跑完后,如果想看是否已經達到動力學穩態是需要點擊“Compute > Dynamics > Analyze Dynamics >”。是在table界面上選擇“Graph>scatter”??梢宰龀鯰ime與PE,或者Time與KE,Time與TOT ENG等多種圖,他們都可以表示體系是否穩定。當曲線在一定的時間達到平穩后不再下降就說明體系已經穩定了。其中的PE代表體系的總的勢能,KE代表體系的總的動能,TOT ENG就是動能與勢能之和了。


      Question 1.3:下圖是代表評價體系是否穩定的一種作圖方式嗎?

       


      Answer:可以的,最好把勢能圖表示出來,因為總能量穩定了并不一定代表勢能或者動能就穩定了,因為總能量是兩者之和。


      Question 1.4:如果我跑的是一個蛋白分子體系,我想用跑完之后的蛋白進行分子對接,是否是MD做完之后,可以直接“Export file”保存為PDB格式,之后用其進行對接?


      Answer:是的,你應該會發現在動力學過程中,蛋白一直隨著能量的降低一直也在動,其實就是在不斷的優化,最后停止的那個構型就是最后一幀的構型,可代表一個動力學穩態,可以直接保存(直接“Export file”保存為PDB格式)做后期的分子對接研究。

       

      2.在分子對接后,如何降低打分項中的crash的值?
      Question 2:我想請問一下工程師,在surflex-dock對接結果中,如果要使配體對接后的打分crash值降低,可以在哪一步的操作中進行優化?蛋白準備中?或是后續的對接中?謝謝!


      Answer:由于surflex-dock是半柔性對接,蛋白是剛性的,所以難免在分子對接后會出現crash。一般來說,很難將crash降低到很低,而且也沒必要。如果想優化crash,你提出的兩個方式都是可以的。具體來說,在蛋白準備階段:
            1.要仔細觀察活性位點附近的氨基酸是否有側鏈缺失,不完整等,尤其是對酸性和堿性氨基酸,組氨酸等存在多種質子化狀態的氨基酸給予它們最合適,合理的設置。
            2. 先進行一次分子對接,然后仔細找出分子對接靠前的結合模式中具體哪些氨基酸會出現明顯crash,然后對其進行局部的優化,之后重新進行分子對接。
            3. 在分子對接過程中也要適當改動分子對接參數,比如增加分子的初始構象數量;考慮環的柔性,對接前和對接后優化都選中。4. 簡單可行的方式也可以先進行一次分子對接,然后將打分靠前的幾個結合模式(復合物)進行分子動力學模擬,將極大優化蛋白與小分子間的crash,而分子動力學模擬后的復合物構象就是合理結合模式了?;蛘叻肿觿恿W模擬后的蛋白重新進行分子對接,crash應該會降低很多,但意義不大,前面都把小分子和蛋白一起進行分子動力學模擬了,已經成為合理構象了。
            PS:一般來說,如果想要研究蛋白與小分子的合理結合模式,都要先分子對接,然后分子動力學模擬優化蛋白側鏈和優化蛋白與小分子的結合模擬,這樣的模擬結果才合理才有意義。crash的大小應該不是判斷分子對接是否合適的標準,應該對和文獻報道的該類小分子和蛋白的結合模式的比較,如果結合模式相近,或者幾個重要的保守相互作用都已經對接出來了,基本上就是合理對接結果了,不要糾結crash的大小。希望對你有幫助!

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