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    1. ACD/Labs計算機輔助結構解析驗證(二)

      2015-02-13 09:21:24 來源:源資科技市場部

      新聞摘要:長久以來,傳統的天然藥物大多是從陸生植物及微生物中獲得,但近年來,研究者們將注意力越來越多的集中在海洋生物中,尤其以海洋放線菌作為重點研究對象,且其也成為重要的生物活性化合物來源。

            長久以來,傳統的天然藥物大多是從陸生植物及微生物中獲得,但近年來,研究者們將注意力越來越多的集中在海洋生物中,尤其以海洋放線菌作為重點研究對象,且其也成為重要的生物活性化合物來源。
            在眾多海洋放線菌中,鏈霉菌被證明具備最強的潛在藥理活性價值,在闡明含量極低的海洋微生物潛在生物合成途徑時,Lorente等[1]從蘇格蘭海岸采集的鏈霉菌BOSC-002A培養液中分離到兩個已知化合物Pretomaymycin和Oxotomaymycin,以及一個未知化合物Barmumycin,生物活性研究表明,化合物Barmumycin具有微摩爾級的抗腫瘤活性。
            通過高分辨 MALDI-TOF質譜獲得化合物Barmumycin的分子式為C15H20NO4,并通過紅外信號3288 cm-1、1600和1585 cm-1推測結構中包含OH/NH及苯環基團。利用化合物與乙酸酐及吡啶反應,質譜技術檢測,確證化合物中存在兩個OH或NH活潑氫信號。通過1H & 13C NMR數據推測結構中存在1,2,4-三取代苯環;一個烯氫質子;一個CH基團,兩個CH3基團,以及三個CH2基團?;谝陨闲畔⒓?D NMR數據(COSY、HMBC、NOESY),作者推斷化合物為Benzomacrolactone (1)。

       




            為了驗證結構正確性,作者利用氨基苯甲酸酯作為起始物并利用兩條合成路線對化合物1進行合成:其一(Strategy A)基于還原胺化進行,其二(Strategy B)基于N-烷基化進行。


            然而,通過對比合成產物與化合物1的NMR譜圖發現二者之間存在顯著差異。經過重新評估和修改,二次推測Barmumycin有可能為化合物2的結構。

       


            作者又通過化學合成的方法(Strategy C,5步反應,18%的收率)對化合物2進行驗證。


      Strategy C


            比對實驗譜圖,發現化合物2與Barmumycin譜圖一致,確證具有同樣化學結構。
            我們通過ACD/Structure Elucidator Suite軟件,利用化合物實驗數據(13C、1H、HSQC、HMBC)來驗證如何在最開始階段對化合物Barmumycin進行正確的結構解析和指證。
      化合物譜圖數據:

       


            基于實驗數據及經驗自定義連接(黑色線條)獲得化合物的分子連接圖(MCD)如下:

       

       
             運行軟件進行結構計算并利用13C化學位移預測對比(候選物預測數據與實驗數據對比),在3分鐘17秒的時間內產生778個候選結構。其中偏差最小的8個候選結構如下圖所示(d < 3 ppm-綠色,3 < d < 15 ppm-黃色):

       

            表中顯示排名第一的化合物與Barmumycin 2結構一致,而作者鑒定的原始化合物1則因為偏差較大而排名在第45位。

       


            根據軟件計算結果,可清晰查看修正過的結構(Revised)和原始結構(Orginal)計算譜圖與實驗譜圖間的差異度,修正結構差異度遠遠小于原始結構。

       


            在文章的最后作者寫到“本研究工作是一個新的關于體現“化學全合成法驗證天然產物化學結構的重要性”的應用案例”。我們并不質疑此說法,但是需要在化學結構驗證方法學上提出一些新的觀點:在本案例中,如果在最早期應用ACD/Structure Elucidator Suite軟件平臺,可快速在幾分鐘時間內生成無偏向性的正確結構,而排名第45位的錯誤原始結構就完全不會出現在考慮范圍內,因此也就不需要進行復雜的化學全合成來驗證結構。退一步講,就算僅僅使用基于經驗的13C NMR化學位移預測方法也可以快速的將錯誤結果直接排除。


      功能模塊:ACD/Structure Elucidator Suite

      讀取并處理所有NMR,MS,UV-IR等原始譜圖信息
      數據庫功能——內置超過2,000,000個片段及425,000個完整化學結構核磁數據庫,超過31,000,000個化合物核磁數據PubChem/ChemSpider數據庫
      結構解析——依據NMR,MS,IR等數據解析生成候選物結構
      核磁預測——業界精準的基于HOSE或神經網絡算法計算化合物核磁譜圖
      候選物排序——自動對比候選物精確預測譜圖及實驗譜圖,并依據匹配度排序
      數據管理——實現所有化學譜圖數據綜合建庫管理


      參考文獻:

      [1] Isolation, Structural Assignment, and Total Synthesis of Barmumycin, A. Lorente, D. Pla, L. M. Ca?edo, F. Albericio, M. Alvarez., J. Org. Chem. 2010, 75:8508–8515.

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