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    1. 【PK&PD】PML系列(7)腫瘤的增長\抑制 數學模型

      2020-07-31 14:26:25 來源:源資信息科技(上海)有限公司

      新聞摘要:快來進來瞧瞧,有你用過的模型么?

      引言

      將候選藥物的給藥方案與腫瘤生長動力學聯系起來的藥代動力學-藥效學(PK-PD)模型可大大改善腫瘤藥物的臨床前開發。為了開發這種模型,第一步是定義描述疾病進展的數學模型,已有文獻報道了許多腫瘤生長模型,反映了不同的范例。本文介紹了這些模型,并介紹了這些模型在Phoenix軟件中的實現。

      (擁有Phoenix?WinNonlin、Phoenix?NLME任意一種授權即可實現)


      目錄

      引言

      多種描述腫瘤增長的模型

      經驗模型

      機制模型

      半機制模型

      腫瘤體積體積的測量與腫瘤增長的假設

      腫瘤質量體積的計算

      模型的基礎假設

      腫瘤增長假設

      腫瘤凋亡假設

      藥物作用

      建模策略

      藥代動力學

      腫瘤動力學分為兩個階段

      模擬

      Gmpertz+線性模型

      腫瘤增長

      凋亡過程

      藥物作用

      在Phoenix中的實現

      1. 選擇內置模型

      2. 將模型切換到“文本編輯(Edit as Textual)”模式

      3. 最終模型的代碼

      Simeni+線性模型

      腫瘤增長

      凋亡過程

      藥物作用

      在Phoenix中的實現

      模型代碼

      Jumbe+Emax模型

      腫瘤增長

      凋亡過程

      藥物作用

      在Phoenix中的實現

      模型代碼

      結果

      總結

      參考資料



      多種描述腫瘤增長的模型:

      經驗模型:

      經驗模型使用數學方程式(宏觀方程,非微分方程)來描述腫瘤生長曲線,比如一些S型的函數logistic, Verhulst, Gompertz, and von Bertalanffy,(可參閱前文“”了解多種S型模型在Phoenix中的實現)。在這種情況下,計算獲得的描述腫瘤生長的參數的值,可以用來評估以進行過的給藥方案/劑量水平下的藥物的作用,而不能作為在測試方案之外的情況的預測工具。


      機制模型:

      機制模型對基對腫瘤的增長過程中的細胞周期動力學和生化過程等生理過程進行了一系列的假設與近似,建立數學模型進行描述。通常用到的一個假設是,假設腫瘤細胞群至少包含兩個亞群:靜止細胞群和增長細胞群。更復雜的模型將細胞群體描述為年齡結構,并考慮到與細胞周期特定階段有關的亞群。與經驗模型相比,這些模型具有大量的參數,模型開發非常耗時,并且需要進行大量的定量觀察(例如需要流式細胞儀分析,生化和免疫標記測量等),以避免由于參數過多而導致的可識別性問題。


      半機制模型:

      半機制模型是在經驗方法和基于機制的方法之間進行折衷的模型。


      腫瘤體積體積的測量與腫瘤增長的假設

      腫瘤質量體積的計算:

      在實驗期間通過卡尺定期測量腫瘤的大小,腫瘤質量的計算公式如下:

      腫瘤質量(mg)=長(mm)*寬(mm)^2/2*密度

      假設腫瘤組織的密度ρ=1mg/mm^3

      模型的基礎假設:

      - 腫瘤增長假設:

      腫瘤異種移植模型中動物體內腫瘤的增長至少在早期階段,遵循指數增長;

      腫瘤異種移植模型中動物體內腫瘤的增長在指數增長之后,遵循線性增長;

      直到達到最終平臺。

      (這種增長曲線的特征可以使用Gompertz模型描述)


      - 腫瘤凋亡假設:

      認為健康腫瘤細胞,在藥物的作用下,以一級速率進入凋亡過程,腫瘤細胞凋亡過程使用轉移室模型描述,轉移室包含的房室數量被認為是一個需要被估計的整數參數,腫瘤體積為健康細胞加凋亡過程中各個階段細胞的總體積。

      - 藥物作用:

      假設藥物作用會影響健康腫瘤細胞進入凋亡過程的速率,藥物的作用使用Emax模型或線性模型描述。



      腫瘤體積對時間圖


      建模策略

      - 藥代動力學

      ????? 僅在研究的衛星組中進行PK測量

      ????? PK / PD模型中PK部分被固定凍結

      ?- 腫瘤動力學分為兩個階段

      ????? 空白對照組,估計侵襲性和抵抗力

      ????? 所有治療組,估計藥物誘導的凋亡

      ????? 對化合物抗腫瘤效力排列秩次

      ????? 對PD參數進行敏感性分析

      - 模擬

      ????? 測試新的藥物劑量水平和方案

      ????? 最終擴展到首次人類試驗劑量


      Gmpertz+線性模型:

      腫瘤增長:

      基于腫瘤增長曲線的特征,使用具有相似形狀特征的Gompertz函數進行擬合與描述。



      凋亡過程:

      假設凋亡過程的轉運室模型有0個房室。


      ?

      藥物作用:

      藥物的作用使用線性模型描述。



      在Phoenix中的實現:

      1.選擇內置模型

      在“結構(Structure)”選項卡通過下拉列表與復選框,使用“內置(Built-in)”模型完成模型基本結構的描述。


      2.將模型切換到“文本編輯(Edit as Textual)”模式

      對模型代碼中“藥效”部分的方程進行修改。



      3.最終模型的代碼。



      Simeni+線性模型:

      腫瘤增長:

      假設存在一個腫瘤質量的閾值Wth,在該閾值處腫瘤的增長有指數過程轉變為線性過程(即從1級動力學過程轉變為0級動力學過程),可使用下述微分方程描述此過程。



      其中,

      w(0)表示接種時腫瘤的質量

      λ0表示指數增長階段的增長速率常數,(1級動力學速率常數)

      λ1表示線性增長階段的增長速率常數,(0級動力學速率常數)

      Wth表示腫瘤質量的閾值

      ?

      出于計算原因,僅使用單個微分方程進行描述是更方便的,特別是對于將來將要引入的抗癌藥物的作用,所以使用下述方程作為上述方程的近似:

      當Ψ足夠大時,上述方程是原始方程的很好的近似。

      比如:

      當腫瘤質量w(t)小于Wth,則{λ0/λ1*w(t)}^Ψ這一項會變得非常小,相對于分母中的1,這一項是可以忽略不記得,因此腫瘤得增長速率近似為λ0*w(t)。

      當腫瘤質量w(t)大于Wth,則{λ0/λ1*w(t)}^Ψ這一項會變得非常大,相對于分母中的1,分母中得1是可以忽略不記得,因此腫瘤得增長速率近似為λ1。

      依據模型作者經驗,當Ψ=20時,可使系統足夠迅速地從一階增長轉變為零階增長。


      凋亡過程:

      假設凋亡過程的轉運室模型有3個房室。



      藥物作用:

      藥物的作用使用Emax模型描述。


      在Phoenix中的實現:

      - 模型代碼:



      Jumbe+Emax模型:

      腫瘤增長:

      假設:



      [作者說的很含糊,但我覺得其思想來源于異速生長,而異速生長關于周轉模型的增長速率的冪為3/4]

      則腫瘤增長模型可表述為:



      凋亡過程:

      假設凋亡過程的轉運室模型有3個房室。



      藥物作用:

      藥物的作用使用Emax模型描述。



      在Phoenix中的實現:

      - 模型代碼:



      結果


      總結

      腫瘤增長/凋亡模型+藥物作用模型

      ● Gmpertz+線性模型

      - 經典方程

      - Empirical

      ???? 腫瘤增長模型Gmpertz,S形曲線

      ??? 不對細胞進行區分,藥物直接影響腫瘤總體積

      ??? 藥物誘導的衰亡作用由比例因子表示

      Simeni+線性模型

      - 廣泛使用

      - 半機制

      ??? 腫瘤增長模型Simeni,先一級速率之后零級速率

      ??? 區分正在增殖的細胞和即將死亡的細胞,藥物誘導細胞進入凋亡過程

      ??? 藥物誘導的衰亡作用由比例因子表示

      Jumbe+Emax模型

      - 半機制

      ??? 腫瘤增長模型Jumbe ,指數增長

      ??? 區分正在增殖的細胞和即將死亡的細胞,藥物誘導細胞進入凋亡過程

      ??? 藥物誘導的衰亡作用的表達式是一個可飽和函數


      參考資料:

      ◇ https://support.certara.com/forums/topic/1040-lesson-13-modeling-tumor-growthkill/

      ?

      ◇ Gabrielsson & Weiner, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis - Concepts and Applications, 5th Edition, Swedish Pharmacology Press (2015)

      ?

      ◇ 模擬曲妥珠單抗-DM1(抗體藥物偶聯物)在小鼠中的功效。

      Jumbe, Nelson L. , et al. "Modeling the efficacy of trastuzumab-DM1, an antibody drug conjugate, in mice. " Journal of Pharmacokinetics & Pharmacodynamics 37.3(2010):221-242.

      ?

      ◇ 給予抗癌劑后,異種移植模型中腫瘤生長動力學的預測藥代動力學-藥效學模擬。

      Simeoni, and M. "Predictive pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of tumor growth kinetics in xenograft models after administration of anticancer agents. " Cancer Research 64.3(2004):1094-1101.


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